Die Detectives William Somerset (Morgan Freeman) und David Mills (Brad Pitt) ermitteln in einer Reihe grausamer Morde. Der Täter, John Doe (Kevin Spacey), orientiert sich an den sieben Todsünden und inszeniert jeden Tatort als makabres Symbol für eine dieser Sünden. Der erfahrene Somerset steht kurz vor seiner Pensionierung, während der impulsive Mills mit seiner Ehefrau Tracy (Gwyneth Paltrow) neu in die Stadt gezogen ist. Gemeinsam verfolgen sie die Spuren des Killers, der die Ermittler immer tiefer in seinen perfiden Plan hineinzieht.
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